核苷酸切除修复 (NER) 机制是针对致癌的大体积 DNA 损伤的主要防御机制，但在识别某些诱变 DNA 加合物和其他形式的 DNA 损伤方面却出奇地低效。然而，人们对修复抵抗力的生化基础仍然知之甚少。

为了解决这个问题，我们研究了一系列源自致癌多环芳烃 (PAH) 二醇环氧化物代谢物的插入 DNA-腺嘌呤损伤，这些代谢物对哺乳动物 NER 装置的反应不同。这些立体异构 PAH 衍生的腺嘌呤损伤代表了理想的模型系统，用于阐明结构、动态和热力学特性的影响，这些特性决定了 NER 因子对这些大块 DNA 损伤的识别。这项工作的目的是通过现有的实验 NER 效率和受损 DNA 双链体的已知热力学稳定性，系统地了解芳环拓扑结构和加合物立体化学之间的关系。

为此，我们对嵌入相同双链 11 聚体序列的病变进行了 100 ns 分子动力学研究。我们的研究表明，根据拓扑和立体化学，稳定 PAH-DNA 碱基范德华堆积相互作用可以补偿由这些损伤引起的不稳定扭曲，进而导致对 NER 的抵抗。结果表明，加合物和附近 DNA 残基之间的螺旋稳定和不稳定相互作用之间的平衡可以解释在此类 PAH-DNA 损伤中观察到的 NER 效率的变异性。